遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏的癥狀是什么？遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏怎么治療？

　　一、發病原因

　　常染色體隱性遺傳，凝血因子Ⅺ缺乏。

　　二、發病機制

　　1、凝血因子Ⅺ（曾名“血漿凝血活酶前體”），由同源二聚體組成，分子量為12500～16000。在肝中合成，但是，不依賴于維生素K，FⅪ與高分子量激膚原（HMWK）、激膚釋放酶原（PK）和FⅪ一起組成所謂接觸因子。

　　2、編碼FⅪ的基因位于4號染色體長臂（4q35），全長23kb，共含有15個外顯子和14個內含子（A～N），1號外顯子編碼為5′端非翻譯區，2號外顯子編碼為18個氨基酸的信號膚，3號外顯子到10號外顯子編碼成熟蛋白位于氨基端的四個90個或91個氨基酸的序貫重復（tandemrepeat）形成的球形結構域（appledomain），其中每2個外顯子編碼一個序貫重復，每一個序貫重復中編碼有6個保守的半肌氨酸（Cys），它們之間的內含子在這4個序貫重復中的位置基本相同。

　　3、循環中成熟的FⅪ為2個亞單位組成的同源二聚體，2個單體間以二硫鍵相連，每個FⅪ亞單位多膚鏈含有607個氨基酸，因此，每個FⅪ二聚體中共含有1214個氨基酸。FⅪ在Arg369～Ile370處被催化裂解成為活化的FⅪ（FⅪa），FⅪa由兩條輕鏈和兩條重鏈組成，重鏈部分來自酶原的氨基端，和HMWK的結合與鈣離子依賴的FⅪ有關，輕鏈部分為酶催化活性部位，與絲氨酸蛋白酶（胰蛋白酶）家族同源。FⅪ多膚鏈中4個重復的球形結構域，其中第1個球型結構域與HMWK結合有關，第2個球型結構域與FⅪ二聚體的形成有關，第4個球型結構域與FⅪ的結合有關。

　　4、酶活性中心中含有1個絲氨酸蛋白酶結構域。FⅪ與其他絲氨酸蛋白酶，如纖維蛋白酶，在結構上有很大的同源性。FⅪ的氨基酸序列雖然與血漿中的激膚釋放酶原高度同源（有58％相同），但兩者功能截然不同。

　　5、在循環中，FⅪ非共價地與高分子量激膚原一起組成的復合物，后者還與激膚釋放酶原相結合。在與帶有負電的表面接觸后，FⅪa通過裂解FⅪ每個單鏈上的活化位點使FⅪ活化。FⅪa的輕鏈含有催化集團所必需的基團，但是，重鏈對于與高分子量激膚原和它的底物FⅨ都是必需的。FⅪa在鈣離子存在的情況下活化FⅨ。FⅪ基因剔除小鼠模型中，小鼠可以正常發育而沒有明顯自發出血的傾向。

　　6、自1989年AsakaiR等首次報道Ashkenazi猶太人中遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏的3種基因突變（Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型）以來，截至目前一共發現至少35種與遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏有關的基因突變，其中19種為點突變導致的錯義突變，其他為無義突變（5種），堿基或核酸片段的插入或缺失（5種），剪切位點異常導致mRNA異常剪切（6種）。

　　7、在某些種族中，部分基因突變有較高的發生頻率。Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型突變是Ashkenazi猶太人的遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏主要分子機制，Ⅱ型與Ⅲ型的突變占所有突變的49％～52％和36％～47％，在531個Ashkenazi猶太人中Ⅱ型突變的等位基因的頻率為0。0217，Ⅲ型突變的等位基因的頻率為0。0254，Ashkenazi猶太人中發生嚴重因子Ⅺ缺乏的概率為0。22％。在法國的Basques地區的遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏患者中Cys38Arg占有較大的比率（8/12），該等位基因在Basques地區人群中的頻率為0。005。但是，在其他種族中并未觀察到類似現象。

　　8、通常因子Ⅺ缺乏都是由于FⅪ合成量減少所導致的，只有個別病例是由于FⅪ功能異常造成的。在接觸因子中，只有因子Ⅺ缺乏時，會出現出血傾向。由于可能存在其他的調控止血的因素，因此，FⅪ水平與臨床出血表現并不完全相符。但是，FⅪ水平較低的患者可能更容易發生出血，尤其是在纖溶活性較高的部位，如口腔、泌尿系統等部位進行手術操作后，更易發生出血。應用阿司匹林類藥物也是某些患者發生出血的原因。其他激活FⅪ的機制，如FⅦa/TF復合物等可能彌補因子Ⅺ缺乏對凝血機制造成的影響。血小板中存在的FⅪ樣分子可能是另外一種可能的補償機制。這種FⅪ類似物即使在某些血漿中FⅪ完全缺如的患者中，也有可能存在。目前，尚不能推測哪些因子Ⅺ缺乏的患者更容易發生出血。上海瑞金醫院上海血液學研究所應用APTT、FⅪ：C和FⅪ：Ag診斷一個遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏家系。用PCR擴增FⅪ基因所有的外顯子及其側翼內含子序列，并進行DNA測序。結果先證者為復合雜合型，而其家系中二代與各成員均為單一突變的雜合子型，但是，都無臨床癥狀。FⅪ基因第7號外顯子和第11號外顯子編碼228位和383位氨基酸堿基發生兩種國外尚未報道的無義突變TGG→TGA（Trp228stop）和TGG→TAG（Trp383stop）。圖1所示為部分FⅪ突變和其在基因中的位置。

　　本病主要是出血，對于深部組織內血腫可壓迫附近血管引起組織壞死，壓迫神經可出現肢體或局部疼痛、麻木及肌肉萎縮，壓迫血管可致相應供血部位缺血性壞死或淤血、水腫。口腔底部、咽后壁、喉及頸部出血可致呼吸困難甚至窒息。患者可因反復關節腔出血致使血液不能完全吸收，形成慢性炎癥，滑膜增厚、纖維化，軟骨變性及壞死，最終關節僵硬、畸形變，周圍肌肉萎縮，導致正常活動受限。

　　鼻出血血尿牙齦出血皮膚瘀斑拔牙后出血不止關節腔內出血本病僅純合子患者有出血癥狀，其FⅤ：C常小于10％，表現為皮膚淤斑，鼻出血，牙齦出血，月經過多，創傷或拔牙后出血，手術后可出現嚴重出血，血尿和消化道出也有發生，肌肉和關節出血少見，但也有發生，腦出血罕見，由于血小板FⅤ缺乏，血小板凝血質功能減弱，有些患者血漿FⅤ很低，僅有輕微出血癥狀，出血癥狀與血小板FⅤ的含量的相關性好于與血漿FⅤ水平的相關性，FⅤQuebec常染色體遺傳，出血癥狀嚴重，血小板FⅤ活性為正常的2％～4％，是繼發于血小板缺陷的FⅤ活性缺陷，FⅤ水平在正常2％～14％的患者出現靜脈或動脈血栓已有報道，雜合子病例FⅤ活性為正常的26％～60％，無出血癥狀。

　　1、建立遺傳咨詢，嚴格婚前檢查，加強產前診斷，減少患兒的出生。

　　2、根據臨床出血癥狀、遺傳類型和實驗室檢查進行診斷，FⅪ：C測定或Biggs凝血活酶生成試驗可確定診斷。

　　3、遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏一般出血輕微，因出血導致的死亡率很低。預后取決于病例出血的嚴重性和替代治療并發癥，出血輕微者預后良好。

　　1、純合子患者：PT和PTT均延長，均可用吸附血漿糾正，凝血酶時間正常，少數患者可有出血時間延長，可能與血小板FⅤ缺乏有關。

　　2、雜合子除FⅤ：C定量測定減低外，其他試驗均正常。

　　3、診斷需測定其促凝活性：出血嚴重的純合子常低于正常人的1％，有出血癥狀者常低于10％，純合子FⅤ：C可達20％，雜合子FⅤ：C常為30％～60％，存在FⅤ：Ag異常的病例也有報道，提示與其他遺傳凝血因子疾病相似，FⅤ缺乏癥也存在異質性。

　　1、遺傳性凝血因子XI缺乏癥的食療方：

　　飲食均衡，多吃水果蔬菜等高纖維食物，多吃雞蛋、大豆等高蛋白質食品，注意飲食清淡，可進行適量的運動，來增加自己抵抗疾病的能力。

　　2、反射性軀體神經病最患者忌食用：

　　忌煙酒、戒辛辣、咖啡等刺激性食物，以免引起疾病反復發作。

　　一、治療

　　1、替代治療是本病出血癥狀的主要治療方法。一般輕微出血不需要治療。外傷后嚴重出血，手術后出血均需替代治療。FⅪ半衰期約52h，因而隔天輸注1次即能維持血漿水平。FⅪ彌散率低，容易提高血漿水平。中國尚無濃縮FⅪ制劑，可用新鮮血漿或新鮮冰凍血漿，也可用已去除冷沉淀的上清血漿。血庫全血在1周內損失約80％的FⅪ，因而不適用。一般給予5～20ml/kg血漿可使FⅪ水平上升到25％～50％，達到有效止血水平。外科手術正常止血所需確切FⅪ水平并不清楚，一般認為應達到或超過50％。手術前輸注30ml/kg新鮮血漿可達到此水平。術后每天5ml/kg或隔天10ml/kg新鮮血漿直至傷口愈合。國外已有濃縮FⅪ制劑。治療并發癥主要為肝炎及其他與輸血有關的病毒的傳染如艾滋病病毒等。

　　2、輸注血制品后產生FⅪ抑制物（同種抗體）的病例出血嚴重，血漿替代治療止血無效，用激活的凝血酶原復合物可能有效。

　　二、預后

　　本病一般出血輕微，因出血導致的死亡率很低。預后取決于病例出血的嚴重性和替代治療并發癥，出血輕微者預后良好。